1. Objetivo
Este Procedimiento Operativo Estándar (POE) define el proceso detallado de fabricación del principio activo farmacéutico (API) mediante síntesis química, especificando los pasos operativos, los parámetros del proceso, los puntos de control de calidad y los requisitos de seguridad. El objetivo es garantizar que el API se produzca de forma sistemática de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF), cumpla con los estándares de calidad predeterminados y asegure la seguridad, la eficacia y la estabilidad del producto final.
2. Ámbito de aplicación
Este procedimiento operativo estándar (SOP) se aplica a todo el personal que participa en el proceso de fabricación de principios activos farmacéuticos (API), incluidos los operarios, los técnicos de proceso, los inspectores de control de calidad (CC) y los supervisores. Abarca todo el proceso de fabricación, desde la preparación de las materias primas hasta el envasado y almacenamiento del API terminado, incluyendo tanto la fabricación de API no estériles como la de API estériles (el proceso estéril se describe con más detalle en el anexo 1).
3. Responsabilidades
| Operario de producción: | Siga al pie de la letra los pasos operativos especificados en este procedimiento operativo estándar (SOP), registre los parámetros del proceso y los detalles de la operación de forma precisa y oportuna, y garantice el funcionamiento normal de los equipos. |
| Técnico de procesos: | Orientar a los operarios para que lleven a cabo operaciones estandarizadas, supervisen los parámetros del proceso, gestionen situaciones anómalas durante el proceso de fabricación y comprueben la idoneidad del proceso. |
| Inspector de control de calidad: | Realizar inspecciones por muestreo en cada punto clave de control de calidad, llevar a cabo ensayos de acuerdo con la norma de calidad correspondiente y elaborar informes de inspección; supervisar la aplicación de los requisitos de control de calidad en el proceso de fabricación. |
| Supervisor de producción: | Se encargará de la aplicación y supervisión de este procedimiento operativo estándar (SOP), organizará la formación del personal, se asegurará de que todos los operarios conozcan y dominen el contenido de este SOP, y revisará los registros de funcionamiento.
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4. Definiciones y abreviaturas
API: Principio activo farmacéutico
GMP: Buenas prácticas de fabricación
QC: Control de calidad
SOP: Procedimiento operativo estándar
Extinción: Proceso que consiste en detener una reacción química mediante la adición de un agente extintor para evitar reacciones secundarias.
Separación de fases: Proceso mediante el cual la mezcla de reacción se divide en dos fases inmiscibles (fase orgánica y fase acuosa) tras la reacción.
Recristalización: Método de purificación que permite obtener productos de alta pureza mediante la disolución de los productos brutos en un disolvente adecuado y su posterior cristalización.
5. Flujo del proceso de fabricación (versión en inglés)
5.1 Proceso general de síntesis química de principios activos no estériles
Paso 1: Preparación de la materia prima (carga/preparación de la alimentación)
Comprueba el nombre, el número de lote, la pureza y la fecha de caducidad de las materias primas, los catalizadores y los disolventes, y verifica que cumplan las normas de calidad establecidas (se requiere un informe de inspección de control de calidad).
Pesa con precisión las materias primas, los catalizadores y los disolventes según los requisitos de la fórmula, y anota los datos del pesaje (requisito de precisión: ±0,11 TP3T).
Introduce los materiales pesados en el recipiente de reacción correspondiente en el orden indicado y asegúrate de que no se produzcan fugas ni contaminación durante el proceso de transferencia.
Paso 2: Síntesis química (etapa de reacción)
Cierre el recipiente de reacción, compruebe que esté bien sellado y asegúrese de que los sistemas de agitación, control de temperatura y control de presión funcionen correctamente.
Ajusta los parámetros de reacción según los requisitos del proceso: temperatura (±2 ℃), presión (±0,01 MPa), velocidad de agitación (±50 rpm) y tiempo de reacción (±30 min).
Ponga en marcha el agitador, ajuste la temperatura y la presión a los valores establecidos e inicie la reacción; anote la hora de inicio de la reacción.
Durante el proceso de reacción, se tomarán muestras periódicamente y se controlará el avance de la reacción (mediante HPLC u otros métodos especificados) para garantizar que la reacción se haya completado (criterio de finalización de la reacción: material de partida residual ≤ 0,51 TP3T).
Paso 3: Templado y separación de fases
Una vez confirmada la finalización de la reacción, enfriar la mezcla de reacción a 20-30 ℃ bajo agitación.
Añade lentamente el agente de extinción previamente pesado al recipiente de reacción (velocidad de adición: 5-10 ml/min) para detener la reacción, y sigue agitando durante 30-60 minutos para garantizar una extinción completa.
Vierte la mezcla enfriada en un recipiente de separación de fases, déjala reposar entre 60 y 90 minutos y separa la fase orgánica y la fase acuosa según la línea de separación entre ambas.
Deseche la fase acuosa (o trátela según el procedimiento operativo estándar de tratamiento de residuos) y conserve la fase orgánica (que contiene el producto bruto).
Paso 4: Aislamiento del producto bruto
Traspasa la fase orgánica a un dispositivo de filtración o centrifugación y filtra o centrifuga a 25-30 ℃, a 1000-1500 rpm, para separar el producto bruto sólido del licor madre.
Lavar el producto bruto con un disolvente adecuado (entre 3 y 5 veces la masa del producto bruto) para eliminar las impurezas y los disolventes residuales, y volver a filtrar o centrifugar.
Recoge el producto bruto, pésalo y anota el rendimiento (requisito de rendimiento bruto: ≥85%).
Paso 5: Purificación
Opción 1: Destilación/Extracción/Tratamiento con carbón
Trasladar el producto bruto a un aparato de destilación, ajustar la temperatura de destilación (±5 ℃) y la presión (±0,005 MPa), y destilar para eliminar las impurezas y los disolventes de bajo punto de ebullición.
Si es necesario realizar una extracción, añade el agente de extracción adecuado al producto destilado, agita durante 30-60 minutos, deja reposar para que se produzca la separación de fases y recoge la fase deseada.
Añadir carbón activado (0,5-1,01 TP3T de la masa del producto) a la fase objetivo, agitar a 50-60 ℃ durante 30 minutos y filtrar para eliminar el carbón activado.
Opción 2: Recristalización (recomendada cuando se requiere un alto grado de pureza)
Disuelve el producto bruto en un disolvente precalentado (volumen del disolvente: entre 5 y 8 veces la masa del producto bruto) a una temperatura de entre 60 y 80 ℃, y remueve hasta que se haya disuelto por completo.
Enfría la solución lentamente hasta alcanzar una temperatura de entre 0 y 5 ℃, a una velocidad de enfriamiento de entre 2 y 5 ℃/h, y mantenla a temperatura ambiente durante 2 a 4 h para permitir que se produzca la cristalización completa.
Filtrar o centrifugar la mezcla cristalizada para separar el producto sólido y lavarlo con una pequeña cantidad de disolvente frío (0-5 ℃) para eliminar las impurezas residuales.
Tras la purificación, tomar una muestra y enviarla al departamento de control de calidad para determinar su pureza (requisito de pureza: ≥99,51 TP3T).
Paso 6: Secado
Traslada el producto purificado a un equipo de secado (horno de vacío o secador de lecho fluidizado).
Establecer los parámetros de secado: horno de vacío (temperatura: 60-80 ℃, presión: ≤0,08 MPa, tiempo de secado: 4-6 h); secador de lecho fluidizado (temperatura: 50-70 ℃, velocidad del aire: 0,5-1,0 m/s, tiempo de secado: 2-4 h).
Durante el secado, comprueba periódicamente el contenido de humedad del producto (requisito de humedad: ≤0,5%).
Una vez finalizado el secado, deje enfriar el producto hasta alcanzar la temperatura ambiente (20-25 ℃) al vacío o bajo protección de gas inerte.
Paso 7: Fresado y calibrado
Introduce el producto seco en un molino, ajusta la velocidad de molienda (1000-2000 rpm) y muele hasta obtener el tamaño de partícula deseado.
Tamiza el producto molido con un tamiz estándar (tamaño de malla: 80-120 mesh), recoge el producto que pasa por el tamiz y vuelve a moler las partículas no conformes hasta que cumplan los requisitos.
Tomar una muestra y enviarla al departamento de control de calidad para determinar el tamaño de las partículas (requisito de tamaño de las partículas: 90% de partículas ≤100 μm).
Paso 8: Pruebas finales de control de calidad
Recoge el producto terminado tras el molido y el calibrado, y envíalo al departamento de control de calidad para que se le realicen pruebas exhaustivas, que incluyan el aspecto, la pureza, la humedad, el tamaño de las partículas, los metales pesados, los disolventes residuales, etc.
Solo cuando todos los elementos sometidos a ensayo cumplan los estándares de calidad preestablecidos podrá considerarse que el producto es un principio activo (API) acabado y apto.
Paso 9: Embalaje y almacenamiento a granel de API
Envasar el principio activo (API) acabado y conforme en envases limpios, secos y estériles (como bolsas de polietileno de doble capa o barriles de acero inoxidable) en condiciones de limpieza adecuadas (área limpia de clase D).
Etiquete claramente cada envase, indicando el nombre del producto (API), el número de lote, la fecha de fabricación, la fecha de caducidad, el peso neto, el fabricante, etc.
Almacene la API envasada en una sala de almacenamiento específica, con una temperatura controlada entre 15 y 25 ℃ y una humedad relativa entre el 45 y el 65%, protegida de la luz, la humedad y las fuentes de calor; almacénela separada de otros materiales para evitar la contaminación cruzada.
